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細(xì)胞外囊泡（EVs）是由細(xì)胞分泌的天然囊泡，可以在細(xì)胞之間運(yùn)輸貨物，是一種有前景的生物活性納米材料。然而，由于復(fù)雜和異質(zhì)的生物學(xué)特性，目前仍然缺乏一種靈活可控和高效的EVs操縱方法。我們利用DNA對EVs生物膜界面進(jìn)行編碼，構(gòu)建了DNA工程化“細(xì)胞外囊泡球形核酸EV-SNA"可編程操控平臺，基于“DNA結(jié)構(gòu)冠層"，實(shí)現(xiàn)了對其組織行為、細(xì)胞遞送及體內(nèi)命運(yùn)的精確調(diào)控。EV-SNA可以從廣泛生物來源的EVs構(gòu)建，細(xì)胞遞送能力可以提高10-20倍。此外，內(nèi)源性EV-SNA在難以轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中表現(xiàn)出更好的生物相容性和更高效的藥物遞送效果。通過DNA的對EVs和細(xì)胞的異質(zhì)界面編碼，我們重編程了跨物種的EV-Cell通訊作用，可以在復(fù)雜環(huán)境中進(jìn)行多路復(fù)用的EV-cell生物正交通訊。進(jìn)一步利用合成的EV-DNA pathway，實(shí)現(xiàn)了干細(xì)胞的自我更新和干性維持。在調(diào)控EVs與機(jī)體互作方面，我們利用原代間充質(zhì)干細(xì)胞制備了仿生細(xì)胞外囊泡球形核酸，利用DNA靜電排斥，提高了氣道給藥肺部遞送效率，實(shí)現(xiàn)了不可逆性肺纖維化治療。綜上，我們構(gòu)建了一種模塊化、高效可控的DNA工程化細(xì)胞外囊泡生物材料，精準(zhǔn)控制EVs與細(xì)胞、機(jī)體互作，為疾病創(chuàng)新治療提供了新方法。